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Aug 23, 2023

L'interféron gamma intervient dans la réduction des cellules T régulatrices du tissu adipeux dans l'obésité humaine

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 5606 (2022) Citer cet article La diminution des lymphocytes T régulateurs du tissu adipeux contribue à la résistance à l'insuline chez les souris obèses, cependant, on sait peu de choses

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 5606 (2022) Citer cet article

La diminution des lymphocytes T régulateurs du tissu adipeux contribue à la résistance à l'insuline chez les souris obèses. Cependant, on sait peu de choses sur les mécanismes régulant le nombre de lymphocytes T régulateurs du tissu adipeux chez l'homme. Ici, nous obtenons du tissu adipeux provenant de volontaires obèses et maigres. L'abondance des lymphocytes T régulateurs est plus faible dans les tissus adipeux viscéraux et sous-cutanés obèses que dans les tissus adipeux maigres et est associée à une sensibilité réduite à l'insuline et à une expression altérée des gènes métaboliques des adipocytes. Le nombre de lymphocytes T régulateurs diminue après l’induction d’un régime riche en graisses chez des volontaires maigres. Nous constatons une altération de la voie du complexe majeur d'histocompatibilité II dans les adipocytes de patients obèses et après une ingestion élevée de graisses, ce qui augmente le nombre de cellules T auxiliaires 1 et diminue la différenciation des cellules T régulatrices. Nous observons également une expression accrue de co-récepteurs inhibiteurs, notamment la protéine de mort cellulaire programmée 1 et OX40, dans les cellules T régulatrices du tissu adipeux viscéral provenant de patients obèses. Dans l’obésité humaine, ces effets globaux de l’interféron gamma visant à réduire les cellules T régulatrices et à diminuer leur fonction semblent provoquer une inflammation adipeuse et supprimer le métabolisme des adipocytes, conduisant à une résistance à l’insuline.

L’obésité est une pandémie mondiale associée à une inflammation chronique de faible intensité1. En tant que principal dépôt de stockage des calories excédentaires et composé d’une variété de cellules immunitaires actives, le tissu adipeux (TA) se trouve dans une position unique au carrefour de l’inflammation et du métabolisme. Par conséquent, il est essentiel de définir l’architecture des cellules immunitaires de l’AT et les mécanismes qui conduisent à une inflammation accrue de l’AT dans l’obésité pour lutter contre ses complications métaboliques. Chez la souris, les macrophages AT (ATM) sont les immunomodulateurs les mieux compris2, mais des études élégantes ont identifié des lymphocytes T résidents adipeux (ART), notamment des cellules T auxiliaires (Th) pro-inflammatoires de type 1, des cellules Th2 et des cellules T régulatrices anti-inflammatoires ( Tregs), en tant que déterminants importants du métabolisme systémique3,4. Chez les souris maigres, les Treg protègent contre l'inflammation4,5, et le transfert adoptif de Tregs chez des souris obèses3,6 ou la prévention de la baisse des Tregs (13, 15) améliore la sensibilité à l'insuline.

Malgré les connaissances concernant l’impact des cellules immunitaires sur l’AT de souris, on sait relativement peu de choses sur l’AT humaine, en particulier sur les Tregs. Par conséquent, le but de cette enquête translationnelle était de définir les changements AT Treg dans l’obésité humaine et d’identifier les mécanismes potentiels pouvant expliquer ces changements. Nous montrons ici que les Treg sont réduits chez les humains obèses et diminuent de manière aiguë après une suralimentation. Cette perte d'AT Treg dérive de deux mécanismes distincts : l'activation immunitaire adaptative des cellules Th1 médiée par le MHCII des adipocytes (avec une production accrue d'IFNγ qui supprime la différenciation des Treg), non démontrée auparavant chez l'homme, et une perte excessive de Treg par épuisement, non signalée précédemment, également robuste impacté par l’IFNγ. Notre enquête approfondie met en évidence le rôle central de l’IFNγ dans la médiation de l’inflammation associée à l’obésité chez l’homme.

Les Treg en pourcentage (%) de cellules CD4 + étaient considérablement réduits dans les cas d'obésité TVA (Fig. 1a) et de SAT (Fig. 1b). Les %Tregs SAT et TVA chez les mêmes individus étaient positivement corrélés (r = 0,790, p < 0,001). Le nombre de Tregs par gramme de tissu adipeux était également diminué chez les obèses par rapport au TVA maigre (Fig. 1c) et au SAT (Fig. 1d) et corrélé aux Tregs en % de cellules CD4+ (TVA : r = +0,412, p < 0,001 ; SAT : r = +0,613, p < 0,001). De plus, après ajustement en fonction de l'âge et du sexe, des différences significatives subsistaient entre les sujets maigres et les sujets obèses dans les Tregs% SAT (F (1, 42,7) = 1893, p <0,001) et les Tregs% TVA (F (1, 56,47) = 2525, p < 0,001). Les Treg TVA et SAT en cellules% CD4 + étaient également corrélés à l'IMC (Fig. 1e, f). Cependant, nous n'avons trouvé aucune différence entre les cellules obèses et maigres, que ce soit les cellules TVA ou SAT % Th1 (p = 0,719 et p = 0,541, respectivement) ou les cellules % Th2 (p = 0,452 et p = 0,727, respectivement), bien que les cellules SAT Th1 par gramme de tissu adipeux étaient significativement différents entre les sujets maigres et les sujets obèses (1 955 550 ± 689 290 cellules/g de graisse contre 5 959 011 ± 1 006 152 cellules/g de graisse, p = 0,003) et positivement corrélés à l'IMC (r = +0,414, p = 0,009) et la TVA Th1 par gramme de tissu adipeux avaient tendance à être corrélées à HOMA-IR (r = +0,306, p = 0,055). Les transferts Treg représentatifs et les contrôles isotypes sont présentés dans la Fig. 1 supplémentaire.